Cette série met en scène une équipe médicale d’un hôpital fictif de Seattle : le Seattle Grace Hospital. Le titre fait référence à Meredith Grey, interne en médecine, qui a un lien plus ou moins direct avec tous les personnages principaux. Le titre est également un jeu de mots à partir du titre d'un traité d'anatomie populaire chez les étudiants en médecine américains et britanniques, intitulé Gray's Anatomy.

La série commence lorsque Meredith est une interne de première année en chirurgie au Seattle Grace Hospital. Elle va devoir travailler sept années si elle veut réussir sa spécialité. Tout comme ses camarades internes de première année, Cristina Yang, Izzie Stevens, George O’Malley et Alex Karev, elle était encore une étudiante il y a très peu de temps. Aujourd’hui, ils sont tous médecins, dans un métier où l’apprentissage peut mener les patients à la vie comme à la mort, au meilleur comme au pire.